В результате проведенного анализа было отмечено, что в настоящее время существует несколько подходов к синтезу данного соединения: разделение рацемических смесей целевого продукта или его синтетических предшественников микробиологическими методами или с использованием хиральных разделяющих агентов; диастереоселективные реакции, основанные на введении в молекулу синтетического предшественника (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты хиральных групп. Общим недостатком всех этих методов является необходимость использования дорогостоящих и труднодоступных хиральных реагентов. Кроме того, разделение рацемических смесей приводит к неизбежной (как минимум 50 %-ной) потере продукта, а, следовательно, неоправденным экономическим затратам. Более привлекательным является разработка энантиоселективных методов синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, когда хиральный центр требуемой конфигурации создается в процессе получения целевого продукта. В настоящее время разработаны технологии, основанные на энантиоселективном гидрировании синтетических предшественников (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в присутствии комплексов Rh с хиральными бис-фосфиновыми лигандами. Этот подход обеспечивает получение субстанции высокой энантимерной чистоты, однако его недостатком является высокая стоимость применяемых катализаторов гидрирования, что приводит к увеличению себестоимости продукции.
С точки зрения возможного упрощения технологического процесса и использования доступного сырья наиболее перспективным подходом к синтезу (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты является энантиоселективное присоединение по Михаэлю диалкилмалонатов к нитроалкенам с последующим восстановлением полученных нитроэфиров.
Анализ литературных данных по методам контроля качества и качественным показателям фармацевтической субстанции (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты показал, что для количественного определения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты могут использоваться спектрофотометрические, спектрофлуориметрические методы, предполагающие дериватизацию (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты хромофорными реагентами, а также обращенно-фазовая ВЭЖХ, которая позволяет проводить количественное определение (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты как в субстанции так и в готовой лекарственной форме без предварительной дериватизации с высокой степенью надежности. Определение энантиомерной чистоты (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты может быть осуществлено с использованием ВЭЖХ с неподвижной хиральной фазой, а также ВЭЖХ с предварительной дериватизацией оптически активными соединениями.
Анализ информационных источников по методам энантиоселективного присоединения по Михаэлю в присутствии комплексов переходных металлов показал, что в настоящее время разработаны каталитические методы энантиоселективного присоединения по Михаэлю с использованием комплексов алюминия, никеля, меди, металлов платиновой группы. В ряде случаев достигаются высокие энантиомерные избытки продуктов реакции. При этом круг используемых реагентов достаточно широк. Это указывает на перспективность выбранного подхода. Однако в большинстве случаев в качестве лигандов используются синтетически труднодоступные и дорогостоящие соединения, что делает существующие методы малоэффективными с экономической точки зрения и труднореализуемыми в промышленном масштабе. Анализ имеющихся данных также показал, что в настоящее время отсутствуют эффективные методы энантиоселективного присоединения малонатов к 4-метил-1-нитропентену-1 с использованием комплексов неблагородных металлов с доступными лигандами.
По результатам патентного поиска сделан вывод, что существующие методы синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты характеризуются многостадийностью, использованием дорогостоящих хиральных реагентов, в том числе металлов платиновой группы на ряде стадий, что приводит к высокой себестоимости целевого продукта. Отмечается, что отсутствуют сведения об использовании комплексов переходных металлов с хиральными лигандами на основе вицинальных диаминов – производных природных аминокислот, терпеноидов и других доступных соединений для получения хиральных синтетических предшественников (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты. Можно заключить, что в настоящее время отсутствуют патенты и иные охранные документы, которые могут препятствовать применению технологии синтеза фармацевтической субстанции (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, разрабатываемой в рамках данного проекта. Таким образом, обеспечена патентная чистота предлагаемого метода и отсутствие препятствий для ее применения.
Проведен синтез хиральных азотсодержащих лигандов: (S,S)- и (R,R)-N,N-транс-дибензилциклогексан-1,2-диамина, (S,S)-N,N'-транс-ди(2,4,6-триметилбензил)цикло-гексан-1,2-диамина, 1-[(2S)-пирролидин-2-илметил]пирролидина, 1-[(2S)-пирролидин-2-илметил]пиперидина, N,N'-бис[(1S,2S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1,2-этандиамина.
Разработаны методики разделения рацемических смесей полученных диаминов с использованием винной и дибензоилвинной кислот. Исследована каталитическая активность комплексов Ni, Co, Mn, Ag, Fe, Cu и Pd с (S,S)-N,N'-транс-дибензилциклогексан-1,2-диамином, а также комплексов Ni(II) с (S,S)-N,N'-транс-ди(2,4,6-триметилбензил)циклогексан-1,2-диамином, 1-[(2S)-пирролидин-2-илметил]пирролидином, 1-[(2S)-пирролидин-2-илметил]пиперидином и N,N'-бис[(1S,2S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1,2-этандиамином в реакции диэтилмалоната с 4-метил-1-нитропентеном-1 с варьированием условий проведения реакции. Показано, что каталитическая активность комплексов переходных металлов с (S,S)-N,N-транс-дибензилциклогексан-1,2-диамином убывает в ряду: Ni > Co > Mn > Ag > Fe > Cu > Pd. Наибольшую активность в катализе исследуемой реакции показали комплексы Ni(II) с лигандами на основе (1S,2S)-диаминоциклогексана. Оптимальными условиями является проведение реакции без растворителя с использованием 2-кратного мольного избытка диэтилмалоната.
Обоснование и выбор направления исследований проведены на основе анализа литературных и патентных данных по существующим подходам к синтезу (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты и методам энантиоселективного присоединения по Михаэлю. Сделан вывод, что с точки зрения возможного упрощения технологического процесса и использования доступного сырья наиболее перспективным подходом к синтезу (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты является энантиоселективное присоединение по Михаэлю диалкилмалонатов к 4-метил-1-нитропентену-1 в присутствии комплексов переходных металлов с последующим восстановлением полученного нитроэфира. Анализ литературных данных по методам синтеза хиральных азотсодержащих лигандов, который показал, что хиральные диамины, перспективные в качестве лигандов для синтеза катализаторов исследуемой реакции, могут быть получены как из природных хиральных соединений (в частности, аминокислот, терпенов), так и из вицинальных диаминов путем разделения их рацематов с последующей модификацией по атому азота. Анализ структурных типов используемых в настоящее время лигандов показывает, что наибольшие оптические выходы в гомогенно-катализируемых реакциях достигается при использовании лигандов, обеспечивающих конформационную жесткость образующихся комплексов и с использованием стерически нагруженных систем. Наиболее удобными подходами к синтезу таких лигандов являются алкилирование хиральных вицинальных диаминов, взаимодействие нехиральных вицинальных диаминов с кетонами терпенового ряда или конденсация L-пролина с азотсодержащими гетероциклами.
Разработано методическое обеспечение по синтезу исходных соединений (4-метил-1-нитропентена-1 для исследования каталитической активности в реакции Михаэля) и перспективных структурных типов хиральных лигандов (на основе транс-1,2-диаминоциклогексана, L-пролина и (S)-камфоры. Наработаны исходные соединения для синтеза хиральных лигандов: транс-бицикло[2.2.1]гептан-2,3-диамина, транс-бицикло[2.2.2]окт-5-ан-2,3-диамина и 1-(адамант-1-ил)этан-1,2-диамина.
Научная новизна заключается в разработке новых подходов к синтезу хиральных лигандов и высокоэффективных катализаторов присоединения по Михаэлю. На следующем этапе планируется осуществить синтез комплексов металлов с хиральными диаминами, разработать методики синтеза и контроля качества хиральных полупродуктов производства (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, методик определения энантиомерной чистоты хиральных лигандов методами ВЭЖХ и прецизионной поляриметрии.
Полученные результаты соответствуют требованиям технического задания и перспективны для дальнейшего продолжения работ по проекту.